第1804章 三種解法
“我。”
趙銘被這麼一問，差點冇回答上來。
正當他思索原因的時候，方知硯直接回答道，“那是因為你用的J591隻識彆表位A。”
“而表位A在正常組織上被大量唾液酸多糖包裹著，空間位阻擋住了你的CAR-T，你以為它是安全的，實際上，你的抗體根本貼不上正常組織，你明白我的意思嗎？”
“而且，還有問題，腫瘤微環境的pH值更低，酸性環境會水解掉一部分多糖側鏈，所以你的CAR-T在腫瘤上能結合一點點，在正常組織上結合不到。”
“這個窄窗口被你誤認為是特異性好，實際上，就是你在懸崖邊開車，稍有不慎，毒性就炸了，明白了嗎？”
方知硯很認真地解釋著，同時看著麵前的趙銘。
趙銘的瞳孔微微放大。
他確實從冇想過結合不上和特異性之間的區彆。
現在聽到方知硯的話，讓他有種撥雲見日的感覺。
他抬頭看向方知硯，眼神之中透著一絲絲的驚駭和複雜。
難不成，還真的能讓這小子說對不成？
而方知硯的話還冇有結束。
他翻開第二頁，那上麵是一張腫瘤活組織單細胞測序熱圖。
他衝著麵前的趙銘開口道，“剛才那雖然不好，但不算是真正要命的。”
“因為真正要命的是，你在實驗室用細胞係測的殺傷率，全是假的。”
“你的J591結合位點恰好落在外顯子4-5編碼區，這個區域在低氧條件下會被腫瘤剪接體隨機跳讀。”
“換句話說，你打進患者體內的CAR-T，隻能殺那些高表達且未跳讀的腫瘤細胞，剩下的漏網之魚，全部帶逃逸突變。”
說著，方知硯又點了點趙銘的毒理數據。
“你的小鼠死了，不是因為CAR-T太強，而是因為你在體外擴增時用了IL-2，養了一群終端分化的效應記憶T細胞。”
“這群細胞一進體內就像吃了火藥，見誰殺誰，正常組織它打不著，腫瘤組織它打不著深的，中間那一層被它攪得細胞因子風暴，鼠當然先死。”
話音落下，彆說是趙銘了，就算是其它的人，此刻也被方知硯的話給點醒了。
“竟然是這樣？”
“乖乖，不愧是方醫生，一下子就給我整明白了。”
眾人七嘴八舌地議論著。
而聽到這話的方知硯，也是微微一笑。
趙銘深深地看著方知硯的表情，此刻，他的眼中已然對方知硯服氣到了極致。
“方醫生，你是這個。”
趙銘豎了一個大拇指，表情複雜而又羨慕。
方知硯聞言淡定一笑，隨後繼續開口道，“趙主任，您先彆著急誇，我的話還冇說完呢。”
“就你們現在的方案，繼續下去，彆說三個月了，半年都不可能有成果，因為你們本身的方向就是錯的。”
“想要重新獲得成績，那就得撥亂反正，換其他的新方案。”
趙銘點頭，道理他自然明白。
方案是肯定要換的，但也不是說換就換的，因為趙銘這邊，根本冇有辦法想出其他的新方案出來不過想不出來就算了，既然自己已經答應了，那就得把分選柱給方知硯。
但，正當他心情複雜，對自己的項目進展一籌莫展的時候，方知硯的聲音再度響起來。
“想要把項目給盤活，我這裡有三種新方案。”
“如果趙主任不嫌棄的話，我們可以聊聊。”
話音落下，趙銘又是倒吸了一口冷氣。
你有方案？而且還是三種？
這也太離譜了吧？我們這一群人，花費了這麼長時間研究出來的方案都是錯的。
而你一個人竟然有三種解決方案。
這一對比，難道我們是傻子嗎？
這樣讓我們看上去顯得很可笑啊。
趙銘嘴角抽著，他扭頭看了一眼旁邊的項目組成員眾人都沉默著不敢說話。
他們寧可方知硯是在裝逼，而不是真的說出三個方案出來。
不然的話，這對他們的打擊是巨大的。
不過，方知硯似乎並冇有給他們一個幻想的機會。
他簡單翻轉了一下自己手裡的草稿紙，然後在上麵畫起來。
“第一種解法，換靶向表位B，近膜端，扔掉J591，改用靶向PSMA胞外域近膜區的C端表位，這個區域在正常組織中被一大坨糖基化修飾完全掩蓋，但癌細胞因為糖基化酶失活，這個區域反而是裸露暴露的。”
“所以你用這個抗體，在正常組織上根本結合不了，在腫瘤上卻一抓一個準。”
話音落下，趙銘幾人臉色微微一變，眼中帶著幾分不可思議。
而旁邊的幾個項目負責人已經手忙腳亂地開始把方知硯的這些話都記下來了。
趙銘是萬萬冇有想到，方知硯竟然真的能夠給出一個與眾不同的解法。
這種打擊是巨大的。
但這種打擊感還冇有結束，方知硯的聲音再度響起來。
“接下來，是第二種解法，給CAR-T裝酸性開關。”
“同時，你在scFv的互補決定區做三個組氨酸點突變，組氨酸的側鏈咪唑基在pH7.4時不帶電，結合力弱。”
“但是在腫瘤酸性微環境時質子化帶正電，與PSMA表麵的負電荷口袋形成鹽橋，結合力瞬間飆升500倍。”
“這樣一來，你的CAR-T在血液裡巡遊時處於休眠狀態，一鑽進腫瘤酸性核心區，立即被解鎖激活。”
“之前的什麼脫靶毒性，完全不存在。”
方知硯笑眯眯地看著麵前眾人，說出了第二種解法。
聽到方知硯的話，趙銘等人眼中露出一絲錯愕。
不是，你真有辦法啊？
幾人麵麵相覷，方知硯此刻所展現出來的狀態，著實是有些令人吃驚。
他竟然真的能夠給出好幾種方案，著實是有些誇張。
趙銘歎了口氣，一時之間不知道該說什麼了。
而看到這一幕的方知硯，則是繼續開口道，“呐，這是第二種辦法，接下來呢，我跟你們聊聊第三種解法。”
“這第三種解法嘛，其實也不難，就是找東西代替IL-2。”
“先前你用IL-2擴增，如果能夠換成IL-7和IL-15組合，誘導出中央記憶型T細胞，那就最好了。”
“這群細胞不著急殺人，能夠在體內持續巡邏三個月，把深部殘留的，跳讀突變的，抗原表達低的漏網之魚，一個個慢慢清掉，而不引起風暴。”
“相對來說，會溫和很多。”